把“毒药”变成“解药”!

叶佳琪 袁蕙芸  发布于:2019年9月17日 12:10 

9月16日,国际学术期刊Advanced Science《尖端科学》(IF=15.804)发表了上海交通大学医学院附属仁济医院中心实验室刘培峰团队和上海交大化工学院邱惠斌团队合作的题为《非平面芳烃通过诱导DNA损伤选择性杀伤肿瘤细胞(Selective Killing of Cancer Cells by Nonplanar Aromatic Hydrocarbon-Induced DNA Damage)》的研究论文。该研究首次证实了非平面多环芳烃(PAHs)——小分子氮杂螺烯季铵盐([4]helicenium)在低浓度能够选择性杀伤多种肿瘤细胞包括肝癌、肺癌和白血病,而对相应组织来源的正常细胞无明显毒性作用,并阐明了[4]helicenium是通过诱导DNA损伤并抑制DNA修复导致肿瘤细胞周期阻滞和细胞凋亡(图1),该研究为肿瘤的精准治疗提供了新的手段。

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 1 [4]helicenium选择性杀伤肿瘤细胞的分子机制

目前,恶性肿瘤已成为我国城市居民死亡首要原因,但是人们对肿瘤发生发展的本质仍不清楚,这也直接导致了肿瘤治疗方法的匮乏。因此,开发新的肿瘤治疗手段已成为肿瘤领域亟待解决的任务。众所周知,当前针对中晚期肿瘤病人的药物治疗主要依赖于“不分敌我”的传统化疗和针对癌细胞分子蛋白的靶向治疗。前者因为缺乏选择性,有着很强的副作用,且易出现耐药;而后者由于缺乏足够的靶点,绝大多数中晚期肿瘤病人并不能从中获益。因而,开发新的具有选择性的广谱化疗药物依然是当前肿瘤药物开发的前沿方向。

据刘培峰副研究员介绍,自然界中存在着众多的多环芳香烃(PAHs)及其相关的衍生化合物。由于PAHs及其衍生物被认为具有潜在的致癌性,严重限制了它们在生物学领域中的应用。事实上, PAHs能够与DNA结合,具有杀伤细胞的潜能。因此,如果能够改造这些PAHs,有助于将它们从“毒药”变成“解药”。

本研究证实,PAHs及其衍生物的致癌性与其分子结构明显相关,通过结构改造可用于肿瘤治疗。研究发现,[4]helicenium能够有效杀伤多种肿瘤细胞(包括肝癌、肺癌和白血病),而对正常细胞无明显影响。此外,与常用化疗药物顺铂相比,[4]helicenium对肝癌细胞具有更好的杀伤效果,这将有助于解决临床上顺铂的耐药问题。该研究所发现的具有广谱选择性的[4]helicenium有望成为肿瘤精准治疗新的药物选择和治疗策略。这种变“毒药”为“解药”的药物研发方法为肿瘤治疗领域提供新的研发方向。

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刘培峰团队的主管技师周雁和邱惠斌团队的干富伟博士为该论文的共同第一作者;刘培峰和邱惠斌为该论文的共同通讯作者。该研究受到国家自然科学基金等课题的资助。

(仁济医院 叶佳琪 袁蕙芸供稿)