近日,瑞金医院内分泌科主任王卫庆教授、汪启迪主任团队最新发表一项研究成果,揭示了糖尿病病因新机制,为寻找新的糖尿病靶向药物找到了新的靶点。      

近年来,糖尿病在世界范围内呈流行趋势。国际糖尿病联盟(IDF)最新统计资料表明,2015年全球成人糖尿病患病率为8.8%。2013年瑞金内分泌团队在JAMA上报道,中国成人糖尿病患病率达11.6%,已成为全球范围糖尿病增长最快的地区。而糖尿病发病机制中核心关键是功能性胰岛B细胞容量的下调,这受到细胞绝对数目和B细胞功能成熟及分化状态的调节。美国糖尿病协会(ADA)2017年Banting奖得主Accili团队首次提出了糖尿病发病新机制即β细胞在代谢应激下会去分化为幼稚不成熟的祖细胞状态,并向其他类型细胞转分化。可见,B细胞成熟分化缺失在2型糖尿病的病理发病中起到了重要的作用,然而为何会去分化呢,其分子机制并不明确。

为了根据该机制寻找到新的糖尿病治疗药物,瑞金医院内分泌课题组对此进行了深入研究,分别在小鼠出生后1、4、8、11天四个β细胞功能成熟的关键时间点进行胰腺组化染色,发现新颖蛋白mTORC1出现了表达的高峰。进一步使用Cre-loxP 系统后,课题组首次成功构建了胰岛β细胞选择性敲除mTORC1关键组成蛋白Raptor的小鼠,这些小鼠出生后4周即出现了显性糖尿病,并存在严重的胰岛素分泌缺陷。研究发现,Raptor可以通过直接调控 β细胞大小和凋亡,从而控制出生后β细胞容量的扩增。由于β细胞成熟分化缺失是一部分2型糖尿病病人的疾病病理特点,因此这种类型病人通过调控mTORC1活性,有望使去分化的幼稚β细胞恢复为正常有糖促胰岛素分泌功能的成熟β细胞,从而有效控制糖尿病。

mTORC1是营养物质和多种降糖药物(磺脲类,二甲双胍,DPP4抑制剂)的作用靶点,其抑制剂Rapamycin作为器官移植的免疫抑制剂长期被运用于临床工作中。该原创性研究成果不仅揭示了崭新的糖尿病发病病理机制,而且找到了治疗糖尿病的药物新靶点,具有重要的科学和社会意义。临床上有望通过调节mTORC1的活性,维持胰岛功能性β细胞容量和成熟分化状态,甚至体外诱导ES 细胞or iPS 细胞分化成为有胰岛素分泌功能的成熟B细胞,为临床通过细胞移植治疗糖尿病提供了新的可能。 

特约通讯员 朱凡