肝细胞癌（以下简称“肝癌”）转移是临床长期悬而未决的难题——约25%～56%患者发生肝外转移，而肺作为最常累及的远处靶器官，占肝外转移的28%～55%。绝大多数播散肿瘤细胞（DTC）进入肺循环后，很快被固有免疫系统识别并清除；仅有极少数休眠细胞侥幸存活，逐步形成微转移灶，并最终演变为致命性宏转移。然而，微转移阶段在临床中几乎无法被捕获，播散细胞如何早期逃避免疫监视、如何与肺部微环境协同演化，其完整时空动态机制一直是肿瘤转移领域的“黑箱”。

近日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士、孙云帆副主任医师团队，联合基因组多维解析技术全国重点实验室、华大研究院吴靓研究员、徐讯研究员、上海顿慧医疗彭海翔博士、上海科技大学仓勇教授领衔的多学科团队，在国际顶级期刊Science在线发表题为 “Spatiotemporal Multi-Omics Uncover Tumor Ecosystem Dynamics During Metastatic Colonization” 的研究论文。该研究整合高精度多组学技术，构建了覆盖9个连续时间点的小鼠肝癌肺转移时空图谱，首次完整还原了肿瘤细胞从播散、休眠、复苏增殖到宏转移的全过程，并开创性地将转移定植划分为四个时序阶段，系统阐明了肿瘤细胞与肺部微环境在时空维度上的协同演化规律。

科学问题跃迁：从“单向线性调控”迈向“系统协同演变”

本研究揭示了一幅复杂转移图景：转移肿瘤细胞的命运并非由其内部基因组单向决定，而是在与肺部微环境的持续“对话”中被反复塑造。具体而言，肺泡上皮细胞可主动“教育”DTC进入休眠状态，而肿瘤细胞亦能反向重塑免疫微环境，主动构建免疫“荒漠”生态位，并在微转移向宏转移的过渡阶段，招募CX3CR1⁺巨噬细胞，后者进一步募集免疫抑制性细胞，为转移灶生长提供有利“土壤”。

研究策略升维：从“静态快照”走向“时空连续谱”

如果说上述范式跃迁改变了我们对“转移是什么”的理解，那么本研究的另一项贡献在于建立了“如何研究转移”的新策略。本研究首次将连续时间序列与空间微环境邻域作为独立的核心变量，纳入系统性分析框架，定量追踪“在何时、何处、以何种顺序发生”。这种从“二维分类”到“时空连续谱”的认知升维，使得研究者不再只追问“哪个靶点重要”，而是能够追问“在哪个阶段、哪个空间位置干预最有效”，将肿瘤转移研究从分子生物学的“定格分析”推向时空生态学的“动态推演”。

治疗理念更新：转移防治的“时机”与“靶点”同等重要

基于上述时空动态规律，研究团队进一步提出了具有直接临床指导意义的治疗新理念。通过谱系示踪发现：绝大多数最终形成宏转移的DTC均曾经历PHGDHhigh状态，一旦转移灶长大，PHGDH表达反而下调。这深刻提示，抗转移治疗必须抓住DTC的 “适应性窗口期” 。这一发现将临床治疗策略从“寻找靶点”升级为“靶点+时机”的双维决策。

总结而言，该研究将时间序列与空间互作纳入系统性分析框架，不再局限于“基因型-表型”的静态二维框架，而是将时间序列与空间互作作为独立变量，系统揭示肿瘤细胞与微环境在连续时空中“双向协同进化”的相变规律；通过动态干预窗口的验证，证明干预时机与干预靶点同样重要，并将癌症转移从“分子生物学问题”重构为“时空生态学与系统动力学问题”。该研究确立PHGDH、CX3CR1⁺巨噬细胞为肿瘤微转移精准干预靶点，为建立分阶段抗转移治疗提供了新策略，填补了临床隐匿微转移干预的研究空白，为恶性肿瘤的抗转移治疗、复发风险分层管控提供了全新理论依据与转化方向。

复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士、孙云帆副主任医师，基因组多维解析技术全国重点实验室、华大生命科学研究院吴靓研究员、徐讯研究员，顿慧医疗彭海翔博士，上海科技大学仓勇研究员为本文共同通讯作者；复旦大学附属中山医院孙云帆副主任医师、张泽凡博士、陈俊冰博士、郭玮主任医师，西南华大生命科学研究院钟裕副研究员、刘尚博士、王春青博士，上海科技大学刘旸博士为本文共同第一作者。